La storia di San Michele di Serino, nei primordi, si identifica e si confonde con quella degli abitatori dell'Alta Valle del Sabato, sanniti-irpini prima e coloni romani poi, essendo il suo territorio incluso in quello della colonia romana Abellinum. Bisogna giungere al VII secolo dopo Cristo, e alla conquista longobarda, per avere notizie certe di una località collegata all'attuale Comune di San Michele di Serino. Dell'anno 848 è, infatti, il patto scritto, pactum firmatum, che sanciva la pace fra i Principi longobardi Siconolfo e Radelchi, una pace ottenuta mediante la spartizione del Principato di Benevento e la fissazione dei confini dei rispettivi domini.
Il patto, giunto fino a noi, sanciva che "tra Benevento e Salerno il confine sia posto in località detta I PELLEGRINI dove per ciascuna parte sono 20 miglia"1. In questo luogo di ospizio e di transito dei pellegrini che, fin dall'epoca del dominio bizantino di Salerno (VI Secolo d.C.), si recavano in visita al santuario di San Michele del Monte Gargano, esisteva, già nel 700 d.C., la chiesa di S.Angelo ad Peregrinos e fu questa chiesa che diede l'attuale denominazione al villaggio e oggi Comune autonomo, di San Michele di Serino. La prima citazione di San Michele di Serino, con il nome che attualmente esso porta, si trova in un documento che reca la data del 4 novembre 1275. In esso si ordina al mastro giurato di Montoro, di citare a comparire in giudizio un certo Marcoaldo di Serpico, accusato di aver spogliato il suo legittimo possessore, il milite Giovanni de Bernardo di Serpico, del feudo di San Michele sito nel territorio di Serpico. La seconda citazione si rinviene in un documento, del 6 giugno 1419, riguardante un contratto di fitto.
In questo documento S.Michele compare non più come feudo del signore di Serpico ma come feudo di un monastero di monache benedettine, il monastero di San Michele di Salerno, e viene designato come "casale quo dicitur et nuncupatur Sancti Michele situm et positum in pertinenti terre Sirini salernitanensis diocesis", il casale che viene detto e chiamato Santo Michele, situato e posto nelle pertinenze di Serino della diocesi di Salerno. Il documento non spiega come e quando il casale, prima appartenente al feudatario di Serpico, sia divenuto feudo delle monache del Monastero benedettino di S.Michele di Salerno. Scandone afferma che ciò avvenne "per donazione dell'ultimo erede" dei feudatari di Serpico e che, per mezzo di questa donazione "il Casale di S.Michele passò in proprietà al monastero di donne nobili di Salerno, sotto il titolo di S.Giorgio". 
 

In realtà il feudo di S.Michele di Serino rimase in possesso del Monastero di monache benedettine virginiane di S.Michele di Salerno fino all'anno 1589, anno in cui, a seguito della riforma dei monasteri effettuata dal Papa Sisto V, il Monastero di S.Michele, e quelli di S.Sofia e di S.Maria delle Donne, furono riuniti, con un "breve" recante la data del 10 giugno 1589, in quello di monache benedettine cassinensi di S.Giorgio. quattro monasteri formarono un'unica comunità monastica, quella di S.Giorgio, cui furono devolute tutte le competenze degli altri tre, comprese quelle feudali del monastero di S.Michele.
Durante il dominio feudale delle monache di S.Giorgio l'Università di S.Michele subì due immani disastri, la peste del 1656, che causò 588 morti, riducendo la sua popolazione ad un quinto, ed il terremoto del 1732, che provocò venticinque morti e la distruzione totale del paese, quasi anticipazione e presagio del terremoto che lo distrusse nel 1980.
Il Casale di S.Michele di Serino rimase nel possesso feudale del monastero benedettino femminile di S.Giorgio di Salerno, pur fra frequenti contrasti con i feudatari e l'Università di Serino, che ne rivendicavano il possesso e ne contrastavano i privilegi, che gli derivavano dalla sua qualità di feudo ecclesiastico, fino al 1806, anno in cui fu emanata, dal Re Giuseppe Bonaparte, la legge eversiva della feudalità. Durante la restaurazione borbonica nel Comune di San Michele di Serino, ormai autonomo, avvenne, il 2 luglio del 1820, nella casa del Sindaco Michele Molinaro, sita in Via Corticelle, un'importante riunione cui parteciparono i principali esponenti della carboneria serinese. In quella riunione essi confermarono, al Ten. Colonnello Lorenzo De Concilii, la loro partecipazione alla insurrezione che avrebbe avuto luogo il giorno successivo, 3 luglio 1820, insurrezione che portò all'occupazione della città di Avellino e alla riunione dei rivoltosi serinesi, guidati da Raffaele Anzuoni, alle truppe dei Tenenti Morelli e Silvati. Durante il Regno d'Italia il Comune di S.Michele di Serino fu dotato di una strada di collegamento alla provinciale Serino - Atripalda, nel 1872, di una collettoria postale, nel 1890, di una casa municipale e scolastica, nel 1891, dell'illuminazione elettrica, nel 1923, di fontanini pubblici a getto perenne, nel 1925, e di una fermata ferroviaria, destinata ai soli passeggeri, nel 1936. Durante la seconda guerra mondiale il paese subì un primo bombardamento, il 15 settembre 1943, in seguito al quale la popolazione abbandonò il paese per rientrarvi il 29 settembre, giorno della festività del Santo Patrono, dopo aver subìto altri bombardamenti che provocarono un morto e la distruzione di 10 abitazioni. Nel terremoto del 23 novembre 1980, che provocò 25 morti, il paese fu interamente distrutto. La ricostruzione del paese può ritenersi conclusa con l'edificazione dei due principali edifici pubblici, il Municipio nel 1992, e la Chiesa nel 1993, così come era stato stabilito in una pubblica assemblea in cui era stato deciso che essi dovevano essere edificati solo quando tutti i cittadini terremotati fossero rientrati nelle loro case. Dell'antico casale, distrutto dal terremoto, è rimasto il ricordo in un plastico che riporta fedelmente il vecchio centro abitato e che è conservato in un apposito locale, sito sotto il pavimento della Chiesa parrocchiale.